Užívanie tabakových výrobkov predstavuje jednu z hlavných preventabilných príčin vzniku nádorov močového mechúra vo svete. Fajčenie je najlepšie preskúmaný rizikový faktor zodpovedný za vznik viac než 18 typov nádorov, taktiež je silným rizikovým faktorom iných nemalígnych ochorení. Existuje veľké množstvo kvalitných dát vplyvu aktívneho aj pasívneho fajčenia tabakových výrobkov na vznik nádorových ochorení.

Úvod

Približne 5,4 milióna ľudí ročne zomrie na ochorenia spojené s konzumpciou tabakových výrobkov. Existuje predpoklad, že toto číslo sa do roku 2030 zvýši na viac než 8 miliónov. V Európskej únii (EÚ) zabije fajčenie ročne viac než 650-tisíc ľudí. Odhaduje sa, že v súčasnosti v Európe trpí okolo 13 miliónov ľudí na chronické ochorenia spojené s fajčením. Ak ľudia nezmenia svoje súčasné návyky, užívanie tabakových výrobkov bude v priebehu 21. storočia zodpovedné za asi 1 miliardu predčasných úmrtí. Fajčiari stratia v priemere 13,2 roka života a fajčiarky až 14,5 roka života (1, 2). Ročné ekonomické následky fajčenia sa pohybujú medzi 97,7 až 130,3 miliardami eur v EÚ (3). Všetky tieto alarmujúce skutočnosti poukazujú na nutnosť redukcie fajčenia a s tým spojenej morbidity a mortality. Fajčenie nanešťastie ostáva jedným z najpálčivejších problémov verejného zdravotníctva minulého aj tohto storočia.

Nádory močového mechúra

Približne 2/3 pacientov sú diagnostikované v štádiu povrchových nádorov bez postihnutia svaloviny. Títo pacienti sú indikovaní na mechúr­‑šetriacu transuretrálnu resekciu nádoru (TURBT) s následnou intravezikálnou liečbou (chemoterapiou alebo terapiou BCG) (4). Naopak, zvyšok pacientov má ochorenie, ktoré infiltruje svalovinu alebo lokálne pokročilé ochorenie (5). Pre týchto pacientov je zlatým štandardom radikálna cystektómia s extendovanou panvovou lymfadenektómiou a perioperačnou (neoadjuvantnou alebo adjuvantnou) chemoterapiou (6). Napriek jednoznačným dátam fajčenia, ako najvýznamnejšieho rizikového faktora na vznik nádorov mechúra, ostáva naďalej viac než 30 % dospelej populácie v modernom svete bývalými alebo súčasnými fajčiarmi (7, 8). Riziko vzniku nádorov močového mechúra je inverzne asociované s vekom začiatku fajčenia a s ukončením fajčenia (9). Asi 50 % mladých mužov a 10 % mladých žien aktívne fajčí napriek všetkým varovaniam. Len malé percento z nich s fajčením v priebehu života prestane (10). Keďže nádory močového mechúra majú svoje maximum výskytu v 6. až 7. dekáde života, predstavujú tieto vysoké čísla záťaž nielen pre zdravotníctvo, ale sú aj významným ekonomickým problémom (11). Nádory močového mechúra majú najvyššiu prevalenciu zo všetkých urogenitálnych malignít. To je spôsobené najmä dlhodobým prežitím veľkej skupiny pacientov so svalovinu neinfiltrujúcim ochorením. Avšak vzhľadom na celkovo nízku incidenciu nie je odporúčaný skríning nádorov močového mechúra. Liečba urotelových nádorov močového mechúra má celoživotne najvyššiu cenu liečby spomedzi všetkých nádorov (12, 13). Všetky uvedené skutočnosti poukazujú na nutnosť lepšej prevencie rizikových faktorov a na nutnosť prevencie vplyvu týchto rizikových faktorov na biologické správanie ochorenia. Je známe, že fajčenie iniciuje zmeny zodpovedné za karcinogenézu, avšak treba lepšie preskúmať spojitosť fajčenia a biologického správania nádorov. S cieľom lepšej kvantifikácie kumulovanej expozícii pacienta fajčeniu bol vytvorený pojem pack­‑years. Tento pojem označuje počet krabičiek cigariet vyfajčených denne, násobený dĺžkou fajčenia v rokoch. Podľa tohto výpočtu sa predpokladá, že trvanie a intenzita majú rovnakú váhu, avšak narastajú dáta, ktoré ukazujú, že je takýto predpoklad nesprávny. Navyše, nevieme jednoznačne povedať, či má ukončenie fajčenia benefičný efekt na onkologické výsledky u pacien­tov s nádorom močového mechúra. Vieme však po­tvrdiť efekt ukončenia fajčenia na ochorenia srdca a pľúc, ako aj na vznik iných typov nádorov (14). Lepšie poznanie vplyvu fajčenia na vznik a na biologické správanie nádorov močového mechúra môže signifikantne ovplyvniť liečebné postupy a s tým spojené ekonomické náklady.

Fajčenie a riziko vzniku NMIBC

Podľa metaanalýzy publikovaných štúdií je riziko vzniku nádoru močového mechúra u fajčiarov 2- až 4-krát vyššie a pre niekdajších aktívnych fajčia­rov je riziko 3-krát vyššie. Napriek tomu, že riziko sa po ukončení fajčenia znižuje, ostáva naďalej 2-krát vyššie aj u ľudí, ktorí prestali fajčiť pred viac než 20 rokmi (15). Zaujímavosťou je, že napriek zníženiu prevalencie fajčenia sa nezmenila incidencia vzniku nádorov močového mechúra. Jednou z teórií je aj zmena kompozície cigaretového dymu, ktorý môže byť v súčasnosti toxickejší než v minulosti, a preto môže indukovať karcinogénne zmeny. Presné molekulárne mechanizmy zodpovedné za karcinogenézu nádorov močového mechúra nie sú známe (16). Poznanie špecifických genetických zmien môže pomôcť lepšie identifikovať riziká u jednotlivých pacientov (17). Problémom väčšiny štúdií v tejto oblasti je ich retrospektívny charakter. Avšak na správny odhad rizikovosti by mal byť takýto charakter štúdií dostačujúci.

Fajčenie a progresia NMIBC

Pre pacientov so svalovinu neinfiltrujúcim nádorom močového mechúra (NMIBC) aktívne alebo predošlé aktívne fajčenie zvyšuje riziko rekurencie ochorenia. Toto platí aj pre intenzívnych pasívnych fajčiarov (18). Viaceré štúdie taktiež poukazujú na vzťah fajče­nia k rizi­ku progresie ochorenia (19 – 21). Napriek väzbe k riziku progresie a rekurencie neexistujú jednoznačné dáta, ktoré by potvrdzovali asociáciu fajčenia a nádor špecifického prežitia alebo celkového prežitia u pacientov s NMIBC (22). Toto je pravdepodobne dané všeobecne nízkou mortalitou u pacientov s NMIBC. Vplyv ukončenia fajčenia na biologické správanie svalovinu neinfiltrujúcich nádorov mechúra nie je veľmi dobre preskúmaný, avšak existujú silné dôkazy o redukcii rekurencie ochorenia (22). Viaceré štúdie taktiež poukazujú na zníženie účinnosti intravezikálnej liečby (chemoterapie, respektíve imunoterapie) u aktívnch fajčiarov. Dôvodom tohto zníženia môže byť imunomodulačný efekt cigaretového dymu (23). Vo všeobecnosti je skupina pacientov s NMIBC veľmi heterogénna a napriek povzbudivým dátam negatívneho vplyvu fajčenia bude v budúcnosti treba lepšiu analýzu jednotlivých skupín pacientov so svalovinu neinfiltrujúcimi nádormi močového mechúra. V súčasnosti sa na určenie rizika progresie a rekurencie pacientov s NMIBC v klinickej praxi využívajú 2 modely (EORTC a CUETO). Ani jeden z uvedených však v kalkuláciách rizika rekurencie a progresie ochorenia nezohľadňuje fajčenie ako najvýznamnejší ovplyvniteľný rizikový faktor. Keďže karcinogenéza nádorov močového mechúra je komplikovaný proces ovplyvnený mnohými vnútornými faktormi a taktiež vonkajším prostredím, nebude pravdepodobne správne označiť fajčenie ako jediný faktor, ale treba uvažovať aj nad kombiná­ciami rôznych vplyvov.

Svalovinu infiltrujúce nádory a fajčenie

Fajčenie je podľa niektorých autorov nezávislým prediktorom rekurencie ochorenia a prediktorom celkového prežitia aj nádor špecifického prežitia (24 – 26). Problémom je, že fajčenie a jeho intenzita sú len anamnestické údaje a fajčiari majú tendenciu svoje fajčenie zahmlievať. Validované dotazníky fajčenia pre pacientov s nádormi v súčasnosti neexistujú (27). Identifikácia a kvantifikácia fajčenia pomocou určitého biomarkera by mohli poskytnúť lepšie odpovede na otázky súvisiace s vplyvom fajčenia. Vplyv ukončenia fajčenia na prežitie pacientov po radikálnej cystektómii nemá jednoznačné dáta. Existuje len jediná štúdia, ktorá ukazuje, že ukončenie aktívneho fajčenia vedie k zníženiu rekurencie a mortality (26). Aj napriek nedostatku dát by sme ako lekári mali pacientov informovať o negatívnych účinkoch fajčenia a taktiež im pomôcť v snahe ukončiť fajčenie (28).

Záver

Fajčenie je najlepšie preskúmaným ovplyvniteľným rizikovým faktorom v rámci urotelových nádorov močového mechúra. Podľa dostupných informácií majú fajčenie a kumulatívna dávka fajčenia počas života vplyv na rekurenciu a progresiu ochorenia, ako aj na prežitie pacientov. Avšak väčšina súčasných dát má retrospektívny charakter a štúdie porovnávajúce rovnaké parametre prinášajú protichodné výsledky. V budúcnosti sa musíme zamerať na štúdium vplyvu fajčenia, a to aj dizajnovaním prospektívnych štúdií. Štúdie však ukazujú dobrý efekt dlhodobého ukončenia fajčenia (> 20 rokov) na prognózu ochorenia a na zníženie rizika vzniku nádorov močového mechúra. Pre nás ako lekárov je dôležité tlačiť na prísnu reguláciu fajčenia a informovať verejnosť o efektoch fajčenia.

---

Literatúra

1. Centers for Disease Control, Prevention (CDC). Annual smoking­‑attributable mortality, years of potential life lost, and economic costs–United States, 1995–1999. MMWR Morb Mortal Wkly Rep. 2002; 51: 300 – 303.
2. Doll, R., Peto, R., Boreham, J., Sutherland, I.: Mortality in relation to smoking: 50 years’ observations on male British doctors. BMJ. 2004; 328: 1519.
3. Ng, M., Freeman, M. K., Fleming, T. D. et al.: Smoking prevalence and cigarette consumption in 187 countries, 1980 – 2012. JAMA. 2014; 311: 183 – 192.
4. Babjuk, M., Burger, M., Zigeuner, R. et al.: EAU guidelines on non–muscle­‑invasive urothelial carcinoma of the bladder: update 2013. Eur Urol 2013;64:639 – 53.
5. Kirkali, Z., Chan, T., Manoharan, M. et al.: Bladder cancer: epidemiology, staging and grading, and diagnosis. Urology 2005;66:4 – 34.
6. Witjes, J. A., Comperat, E., Cowan, N. C. et al.: EAU guidelines on muscle­‑invasive and metastatic bladder cancer: summary of the 2013 guidelines. Eur Urol 2014;65:778 – 92.
7. World Health Organization. Global health risks. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2009.
8. Centers for Disease Control, Prevention. Vital signs: current ciga- rette smoking among adults aged 18 years—United States, 2005 – 2010. Morb Mortal Wkly Rep 2011;60:1207 – 12.
9. Zeegers, M. P., Tan, F. E., Dorant, E., van Den Brandt, P. A.: The impact of characteristics of cigarette smoking on urinary tract cancer risk: a meta­‑analysis of epidemiologic studies. Cancer 2000;89:630 – 9.
10. Jha, P., Peto, R.: Global effects of smoking, of quitting, and of taxing tobacco. N Engl J Med 2014;370:60 – 8.
11. Rink, M., Chun, F. K., Chromecki, T. F. et al.: Advanced bladder cancer in elderly patients. Prognostic outcomes and therapeutic strategies. Urologe A 2012;51:820 – 8.
12. Krabbe, L. M., Svatek, R. S., Shariat, S. F., Messing, E., Lotan, Y.: Bladder cancer risk: use of the PLCO and NLST to identify a suitable screening cohort. Urol Oncol 2015;33:65.e19 – 2.
13. Sievert, K. D., Amend, B., Nagele, U. et al.: Economic aspects of bladder cancer: what are the benefits and costs? World J Urol 2009;27: 295 – 300.
14. Dresler, C. M., Leon, M. E., Straif, K., Baan, R., Secretan, B.: Reversal of risk upon quitting smoking. Lancet 2006;368:348 – 9.
15. Welty, C. J., Wright, J. L., Hotaling, J. M., Bhatti, P., Porter, M. P., White, E.: Persistence of urothelial carcinoma of the bladder risk among former smokers: results from a contemporary, prospective cohort.
16. Sopori, M.: Effects of cigarette smoke on the immune system. Nat Rev Immunol 2002;2:372 – 7.
17. Garcia­‑Closas, M., Rothman, N., Figueroa, J. D. et al.: Common genetic polymorphisms modify the effect of smoking on absolute risk of bladder cancer. Cancer Res 2013;73:2211 – 20.
18. Ajili, F., Manai, M., Darouiche, A., Chebil, M., Boubaker, S.: Tumor multiplicity is an independent prognostic factor of non–muscle­‑invasive bladder cancer treated with bacillus Calmette­‑Guerin immuno- therapy. Ultrastruct Pathol 2012;36:320 – 4.
19. Grotenhuis, A. J., Ebben, C. W., Aben, K. K. et al.: The effect of smoking and timing of smoking cessation on clinical outcome in non–muscle- invasive bladder cancer. Urol Oncol 2015;33:65.e9–65.e17.
20. Kashif Khan, M., Ahmed, I., Raza, S. J.: Factors effecting recurrence and progression of high grade non invasive bladder cancer treated by intravesical BCG. Pak J Med Sci 2014;30:326 – 30.
21. Rausch, S., Hennenlotter, J., Todenho ̈fer, T. et al.: Impaired estimated glomerular filtration rate is a significant predictor for non–muscle- invasive bladder cancer recurrence and progression—introducing a novel prognostic model for bladder cancer recurrence. Urol Oncol 2014;31:1178 – 83.
22. Rink, M., Furberg, H., Zabor, E. C. et al.: Impact of smoking and smoking cessation on oncologic outcomes in primary non–muscle­‑invasive bladder cancer. Eur Urol 2013;63:724 – 32.
23. Rink, M., Xylinas, E., Babjuk, M. et al.: Smoking reduces the efficacy of intravesical bacillus Calmette­‑Gue ́ rin immunotherapy in non–muscle­‑invasive bladder cancer. Eur Urol 2012;62:1204 – 6.
24. Kim, P. H., Kent, M., Zhao, P. et al.: The impact of smoking on pathologic response to neoadjuvant cisplatin­‑based chemotherapy in patients with muscle­‑invasive bladder cancer. World J Urol 2014;32: 453 – 9.
25. Lee, C., Kim, K. H., You, D. et al.: Smoking and survival after radical cystectomy for bladder cancer. Urology 2012;80:1307 – 12.
26. Rink, M., Zabor, E. C., Furberg, H. et al.: Impact of smoking and smoking cessation on outcomes in bladder cancer patients treated with radical cystectomy. Eur Urol 2013;64:456 – 64.
27. Gritz, E. R., Dresler, C., Sarna, L.: Smoking, the missing drug interaction in clinical trials: ignoring the obvious. Cancer Epidemiol Biomark- ers Prev 2005;14:2287 – 93.
28. Sosnowski, R., Przewozniak, K.: The role of the urologist in smoking cessation: why is it important? Urol Oncol 2015;33:30 – 9.