Genetika patrí v súčasnosti medzi najrýchlejšie sa rozvíjajúce oblasti molekulárnej biológie. Uplatnenie genetiky v medicíne podmienilo mohutný rozvoj lekárskej genetiky, ktorá sa oprávnene stala interdisciplinárnou lekárskou vedou. V súčasnosti sa metódy lekárskej genetiky uplatňujú a naďalej prenikajú do rôznych oblastí medicíny. Najvýznamnejší impulz pre rozvoj lekárskej genetiky vzišiel z metód sekvenovania a spoznania ľudského genómu na začiatku tohto storočia. Praktické uplatnenie v starostlivosti o pacientov vidíme už v celej šírke medicíny, v oblasti diagnostiky, liečby a prevencie. V príspevku prezentujem dôležité prvky v rozvoji lekárskej genetiky pre jej súčasný stav a pre ďalší pokrok na Slovensku.
Prvá schválená koncepcia
Prvá Koncepcia zdravotnej starostlivosti v odbore lekárskej genetiky bola schválená v roku 1972 zásluhou prof. MUDr. Viliama Izakoviča, CSc. Koncepcia vytvorila podmienky pre vybudovanie siete genetických pracovísk na celom území Slovenska. Zároveň bol vtedy vypracovaný systém pregraduálneho a postgraduálneho vzdelávania v lekárskej genetike. Na to obdobie to bol veľmi pokrokový a prínosný zdravotnícky dokument. V súčasnosti je platná čerstvo inovovaná Koncepcia zdravotnej starostlivosti v odbore lekárskej genetiky zo dňa 14. apríla 2014 (Vestník MZ SR, čiastka 21-22, ročník 62). Koncepcia odboru definuje (1) obsah a rozsah služieb lekárskej genetiky, (2) kritéria pre financovanie siete pracovísk zo strany zdravotných poisťovní, (3) personálne a materiálne vybavenie pracovísk na zabezpečenie funkcie, (4) systém kontroly kvality, ako aj systém vzdelávania pracovníkov.
Hlavný odborník MZ SR pre lekársku genetiku
Hlavný odborník pre lekársku genetiku pôsobí v zmysle Štatútu hlavných a krajských odborníkov (Vestník Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky zo dňa 18. novembra 2011, čiastka 34-36, ročník 59). V súčasnosti zastáva túto funkciu MUDr. František Cisárik, CSc. z Oddelenia lekárskej genetiky FNsP v Žiline. V spolupráci so 6 krajskými odborníkmi (menovaní v januári 2014) a Slovenskou spoločnosťou lekárskej genetiky (SSLG) vyhodnocuje dostupnosť a kvalitu služieb v lekárskej genetike. Predkladá analytické informácie na MZ SR a navrhuje postupy k ďalšiemu rozvoju odboru.
Národná stratégia rozvoja zdravotnej starostlivosti o pacientov so zriedkavými chorobami (uznesenie vlády č.578, 2012) bola prijatá vládou SR po niekoľkoročnom snažení zainteresovaných odborníkov a pacientskych organizácií a to v nadväznosti na približne 20-ročné európske aktivity. Keďže 85 % zriedkavých chorôb predstavujú choroby genetické, táto aktivita podstatne rozširuje záujem o možnosti lekárskej genetiky v širších súvislostiach starostlivosti o takýchto pacientov a ich rodiny. Rozsah problematiky si vyžiadal vypracovanie a schválenie Štatútu komisie MZ SR pre zriedkavé choroby (Rare Diseases – RD) (Vestník MZ SR zo dňa 29. decembra 2014, čiastka 45-60, ročník 62). V súčasnosti začína komisia pracovať. Jej hlavnou úlohou bude rozvíjať a podporovať aktivity na plnenie vládnej úlohy. Pre zlepšenie starostlivosti o pacientov s genetickými chorobami je veľmi významné napĺňanie SMERNICE EURÓPSKEHO PARLAMENTU A RADY 2011/24/EÚ z 9. marca 2011 o uplatňovaní práv pacientov pri cezhraničnej zdravotnej starostlivosti. V tejto smernici sa v článku 12 a 13 implicitne indikuje starostlivosť o pacientov so zriedkavými chorobami. Smernica priamo vyžaduje vytváranie Centier expertízy pre zriedkavé choroby a ich spojenia v rámci Európskej referenčnej siete. Účelné využívanie možností, ktoré dáva Smernica môže podstatne prispieť k zlepšeniu nielen dostupnosti genetickej diagnostiky a expertízy, ale aj k efektívnejšiemu využívaniu limitovaných finančných zdrojov zdravotníctva v tejto oblasti.
Hlavný odborník MZ SR sa priamo alebo nepriamo podieľa na vypracovaní a akceptácii odborných odporúčaní a usmernení. Podieľal sa na vypracovaní týchto odborných usmernení.
- Odborné usmernenie MZ SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu vrodených vývojových chýb (VVCH) (OU MZSR č. 14631-3/2006-OZS zo dňa 19. 10. 2006, Vestník MZ SR 2006). Rýchly vývoj poznatkov o prenatálnom skríningu sa odráža v inováciách – Záväzné odporúčanie pre lekársku genetiku ku indikovaniu prenatálnych genetických testov na podklade výsledkov prenatálneho multimarkerového skríningu vrodených vývojových chýb (VVCH) (2014). Prenatálna genetická diagnostika totiž v bežnej ambulancii lekárskej genetiky tvorí skoro polovicu jej práce. Medzi najvýznamnejšie odborné usmernenia MZ SR pre lekársku genetiku patria v poslednej dobe:
- Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky o štandardizácii genetickej diagnostiky syndrómu hereditárneho karcinómu prsníka a ovárií (Vestník MZ SR, čiastka 45-60, z 29. decembra 2014, ročník 62),
- Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky o štandardizácii postupu molekulovo-genetickej analýzy somatických mutácií génu K-RAS u pacientov s metastatickým karcinómom kolorekta (Vestník MZSR, čiastka 1-3, zo 4. februára 2011, ročník 59).
Metodické usmernenie hlavného odborníka pre lekársku genetiku o štandardizácii genetickej diagnostiky Lynchovho syndrómu (2014) – ako aj ostatné spomínané usmernenia – nájdete na inovovanej internetovej stránke Slovenskej spoločnosti lekárskej genetiky.
Slovenská spoločnosť lekárskej genetiky (SSLG)
v 3 – 4-ročných intervaloch v rôznych mestách Čiech, Moravy a Slovenska. Posledný – v poradí siedmy československý celoštátny zjazd lekárskej genetiky – sa konal 18. 9. 1991 v Prahe. Napriek rozdeleniu Československa pretrváva nadštandardná spolupráca s českými kolegami.
Slovenská spoločnosť lekárskej genetiky Slovenskej lekárskej spoločnosti (SSLG SLS) si za svoj cieľ kladie vytváranie podmienok pre rozvoj odboru lekárskej genetiky, zvyšovanie odbornej znalosti členov, zaisťovanie vzdelávacích programov, podporu vedecko-výskumnej činnosti v odbore, ako aj vytváranie fóra na výmenu názorov a skúseností. Počet členov SSLG sa pohybuje okolo 110 – 120. Výbor SSLG spracoval – v nadväznosti na viacero európskych guidelinov – veľmi potrebný dokument pre prax, tzv. Zásady genetického testovania. Zásady sú záväzné pre súčasnú prax genetického testovania na Slovensku.
Výbor SSLG každoročne udeľuje ceny za najlepšiu publikáciu. Internetová stránka SSLG poskytuje základné informácie o činnosti spoločnosti, výboru SSLG, najdôležitejšie dokumenty a odporúčania a informácie aj od hlavného odborníka. Výbor SSLG sa snaží transformovať internetovú stránku na aktívnejšiu a všeobecne užitočnejšiu, tak pre profesionálov, ako aj pre laickú verejnosť.
Izakovičov memoriál
Za zakladateľa klinickej genetiky na Slovensku považujeme prof. MUDr. Viliama Izakoviča, CSc. (24. 6. 1925 – 26. 5. 1986). Na jeho pripomenutie už 26 rokov organizujú poverené genetické pracoviská v rôznych kútoch Slovenska „Izakovičov memoriál“. Výbor SSLG udeľuje zaslúžilým členom medailu Viliama Izakoviča. Doteraz udelil výbor SSLG v zmysle štatútu 22 pamätných medailí genetikom zo Slovenska a Čiech. Memoriál je v súčasnosti najvýznamnejšou medzinárodnou konferenciou genetikov pracujúcich v zdravotníctve na Slovensku. Odborne a spoločensky dosiahol Izakovičov memoriál mimoriadnu úroveň. Každoročne stúpa počet prezentácií a najmä sa zvyšuje ich kvalita. V posledných rokoch evidujeme na IM spravidla viac než 50 prednášok a viac než 50 posterov a počet účastníkov atakuje počet 200. Darí sa rozvíjať prednáškovú aktivitu mladých autorov.
Organizácia zdravotnej starostlivosti v odbore lekárskej genetiky
Lekárska genetika je integrálna súčasť zdravotníckeho systému. Zdravotná starostlivosť sa poskytuje v troch typoch pracovísk:
- I. oddelenie lekárskej genetiky
- II. ambulancia lekárskej genetiky
- III. laboratórium lekárskej genetiky
V zameraní a špecializácii pracovísk je značná variabilita. Je odôvodnená rýchlym vývojom lekárskej genetiky a najmä vývojom laboratórnych genetických metód. Evidujeme 1 kliniku lekárskej genetiky SZU a UNB v Bratislave, 1 Ústav lekárskej biológie, genetiky a klinickej genetiky LFUK a UNB v Bratislave (súčasťou je Oddelenie klinickej genetiky a Oddelenie molekulovej a biochemickej genetiky), 8 oddelení lekárskej genetiky, 2 oddelenia onkologickej genetiky, 7 samostatných ambulancií a 2 veľké laboratóriá molekulovej genetiky s celoslovenskou pôsobnosťou. Hustá sieť ambulancií bola založená v 70. rokoch a umožňuje dobrú a rovnomernú dostupnosť genetických služieb vo všetkých regiónoch Slovenska. Pacienti sú do ambulancií posielaní tak od všeobecných lekárov, ako aj – a najmä – od špecialistov. Úlohou ambulancií je úvodný manažment pacienta vo vzťahu ku genetickej chorobe vrátane vyhodnotenia genealógie a indikácie špecifických genetických testov a genetickej konzultácie. Genetické testovanie je zabezpečované na Slovensku spoluprácou s domácimi pracoviskami s celoslovenskou pôsobnosťou. V prípadoch, keď na Slovensku nie je dostupné špecifické genetické testovanie, zabezpečuje sa v európskych laboratóriách. Je na to potrebný predchádzajúci súhlas zdravotnej poisťovne. Genetické testovanie sa môže vykonať len po adekvátnej genetickej konzultácii klinickým genetikom a po informovanom súhlase pacienta alebo jeho právneho zástupcu.
Genetické pracoviská aktívne spolupracujú so špecializovanými diagnostickými a terapeutickými centrami, ktoré boli zriadené pre starostlivosť o častejšie sa vyskytujúce genetické choroby. Sú to tri centrá pre cystickú fibrózu, dve pre fenylketonúriu a po jednom pre hemofíliu, alkaptonúriu, svalové dystrofie, neurofibromatózu a zriedkavé metabolické choroby. Pacienti s monogénovými formami rakoviny sú liečení v onkologických centrách, kde sú dostupné vyšetrenia karyotypu, FISH (fluorescence in situ hybridisation) a molekulárnej genetiky.
Služby lekárskej genetiky poskytujú štátne alebo privátne zariadenia, ak spĺňajú kritériá zákona No. 578/2004 a sú ustanovené v súlade s Koncepciou odboru lekárskej genetiky. Služby sú financované z verejných zdrojov zdravotných poisťovní na základe zmlúv medzi poskytovateľmi a poisťovňami. Určitá časť genetického testovania sa poskytuje aj domácimi alebo zahraničnými spoločnosťami prostredníctvom „direct-to-consumer“ testovania, nemáme však presné údaje o ich rozsahu.
Dostupnosť genetického testovania
Tradičné cytogenetické karyotypovanie a FISH cytogenetické vyšetrenie je široko dostupné v klinickej, ako aj v prenatálnej diagnostike. Molekulárne karyotypovanie je dostupné len v privátnych pracoviskách – chromozómová mikroarray analýza je ponúkaná v dvoch laboratóriách na rozdielnych platformách. Cytogenetika je pre onkológiu a onkohematológiu poskytovaná v špecializovaných onkologických cytogenetických laboratóriách. Súčasné diagnostické možnosti molekulárnej diagnostiky monogénových chorôb sa významne rozvinuli, teraz je možné využiť testovanie u viac než 300 jednotiek, čo pokrýva najfrekventovanejšie choroby a relatívne značnú časť zriedkavých monogénových chorôb. Napriek tomuto vývoju sú zdroje pre molekulárne genetické testovanie limitované, čo sa odráža na dlhých čakacích dobách týchto vyšetrení, sú to mesiace až 1 rok.
Pracovníci a vzdelávanie
Pracoviská lekárskej genetiky zamestnávajú graduovaných špecialistov: (1) lekárov, (2) vysokoškolsky vzdelaných pracovníkov z odborov genetiky, biochémie, mikrobiológie a molekulárnej biológie. Národné centrum zdravotníckych informácií v roku 2012 evidovalo 39 lekárov so špecializáciou pracujúcich v 23 pracoviskách.
Špecializácia v lekárskej genetike bola v SR uznaná už v roku 1972. Postgraduálne vzdelávanie lekárov v lekárskej genetike trvá 4 roky. Postgraduálne vzdelávanie vysokoškolákov – nelekárov trvá 3 roky, po ktorom získavajú špecializáciu v analytických metódach v lekárskej genetike. Pre laborantov a pre zdravotné sestry pracujúce v oblasti lekárskej genetiky nie je v súčasnosti vytvorený samostatný študijný program.
Register genetických chorôb
Od 1. 1. 2014 sme zaviedli povinné hlásenie genetických chorôb, chromozómových anomálií, genetických syndrómov a zriedkavých chorôb. Hlásenia budú generovať databázu pre Register genetických chorôb a Virtuálny register zriedkavých chorôb. Oba registre sú súčasťou Národného registra vývojových chýb, ktorý vzniká z povinných hlásení na Národnom centre zdravotníckych informácií. V súčasnosti máme prvý zoznam, v databáze je viac než 670 hlásených kazuistík. NCZI pripravuje pre tento účel potrebný softvér. Pod Národný register vývojových chýb je v súčasnosti zaradený aj Register vrodených anomálií srdca a Register prenatálne zistených genetických anomálií. Základným momentom je snaha vytvoriť z rôznych hlásení prichádzajúcich do NCZI tzv. Virtuálny register zriedkavých chorôb, ktorý by bol kompatibilný s registrami, ktoré sa vyvíjajú v Európe.
Prenatálny skríning a prenatálna genetická diagnostika
Prenatálny skríning a nadväzujúca prenatálna genetická diagnostika sú organizované v zmysle Odborného usmernenia MZ SR o prenatálnom multimarkerovom skríningu vrodených vývojových chýb (VVCH) (OU MZSR č. 14631-3/2006-OZS zo dňa 19. 10. 2006, Vestník MZ SR 2006). Toto usmernenie je už vývojom dávno prekonané a na strane MZ SR a gynekologickej odbornej spoločnosti sa doteraz nenašla ochota urobiť relevantný upgrade. Preto je kvalita prenatálneho skríningu na Slovensku veľmi rozdielna. Lekárska genetika má snahu využívať tie najkvalitnejšie skríningové stratégie, ktoré spájajú vyšetrenia biochemických a ultrasonografických markerov, na zodpovedné indikovanie genetických testov. Spravidla ide o indikovanie vyšetrení chromozómov plodu, ale v posledných rokoch je to aj častejšie indikovanie array karyotypovania či molekulárno-genetických metód pri určitých špecifických nálezoch v skríningoch. Do tejto problematiky vstupuje aj metóda NIPD (neinvazívnej prenatálnej diagnostiky aneuploidií). V súčasnosti je už zhoda v tom, že pred jej použitím a pri jej interpretácii je genetická konzultácia nezastupiteľná. Konzultácia má definovať možnosti a limity metódy NIPD, ako to má vo všeobecnosti zabezpečiť u každého iného genetického testovania.
V oblasti prenatálnej genetickej diagnostiky disponujeme unikátnou štatistikou zo Slovenska. Od roku 1991 každoročne evidujeme počet amniocentéz, typy indikácií, základné indikácie a záchytnosť chromozómových anomálií na ich základe, typy chromozómových anomálií a iných genetických chýb a najnovšie aj závažnosť zistených chromozómových anomálií. Spolu nám to dáva možnosť sledovať kvalitatívne zmeny v skríningu a ich dopad na indikácie genetického prenatálneho testovania až po výsledky prenatálnych genetických analýz.
Kvalita biochemického, ako aj ultrasonografického skríningu sa zvyšuje o čom svedčí napríklad uvedená štatistika: v roku 1991 bolo 30 % prenatálnych karyotypov vykonaných z dôvodu vyššieho rizika vypočítaného biochemickým skríningom a v roku 2013 to už bolo 61 %. V roku 2002 sme na 100 amniocentéz zachytili v priemere 2,1 % chromozómových anomálií, ale v roku 2013 už 5,1 %.
Novorodenecký skríning
Novorodenecký skríning bol oficiálne ustanovený v roku 1985. Posledný upgrade o rozsahu skríningu je z roku 2012 (Vestník MZ SR, čiastka 39-60, ročník 60 z 27. decembra 2012). Odborné usmernenie Ministerstva zdravotníctva Slovenskej republiky o celoplošnom skríningu kongenitálnej hypotyreózy, kongenitálnej adrenálnej hyperplázie, cystickej fibrózy a vybraných dedičných metabolických porúch u novorodencov a zdravotnej starostlivosti o zachytené prípady a počet skrínovaných chorôb bol rozšírený na 14. Ku skríningu kongenitálnej hypotyreózy (1985), kongenitálnej adrenálnej hyperplázie (2003), cystickej fibróze (2009) a fenylketonúrii (1972) boli pridané skríningy 10 ďalších metabolických chorôb: hyperfenylalaninémie (HPA), leucinózy (MSUD), deficitu acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín so stredne dlhým reťazcom (MCAD), deficitu 3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s dlhým reťazcom (LCHAD), deficitu acyl-CoA dehydrogenázy mastných kyselín s veľmi dlhým reťazcom (VLCAD), deficit karnitínpalmitoyltranferázy I (CPT I), deficitu karnitínpalmitoyltransferázy II (CPT II), deficitu karnitínacylkarnitíntranslokázy (CACT), glutárovej acidúrie typu I (GA I) a izovalérovej acidémie (IVA). Skríning zabezpečuje Národné skríningové centrum novorodencov v Banskej Bystrici, ktoré spolupracuje s tromi regionálnymi recall centrami. Skríningové centrum novorodencov je členom EUNENBS (European Union Network of Experts on Newborn Screening). Okrem toho sú všetci novorodenci skrínovaní na poruchy sluchu, luxáciu bedrového zhybu, väčšinou aj ultrasonografickým vyšetrením na somatické malformácie (CNS, kardio, obštrukčnú uropatiu a pod.).
Predimplantačná genetická diagnostika
Centrá asistovanej reprodukcie sú dostupné prakticky na celom území SR, niektoré ponúkajú aj predimplantačnú genetickú diagnostiku (PIGD). Tá sa najčastejšie organizuje v spolupráci s pracoviskami v ČR. Ročne pribudne asi 600 detí pomocou asistovanej reprodukcie. Na Slovensku evidujeme 8 centier asistovanej reprodukcie.
Výskum v lekárskej genetike
Výskum v lekárskej genetike na Slovensku je primárne vykonávaný v štátnych inštitúciách, účasť privátnych spoločností je zanedbateľná. Väčšina výskumu sa koncentruje v Slovenskej akadémii vied (najmä Inštitút molekulárnej fyziológie a genetiky monogénových chorôb, Inštitút experimentálnej endokrinológie, Inštitút experimentálnej onkológie). Významná je aj účasť výskumu v univerzitných a fakultných nemocniciach. Grantové výskumné agentúry VEGA a APVV poskytujú granty všetkým inštitúciám realizujúcim výskum, štátnym aj súkromným.
Financovanie výkonov lekárskej genetiky zo strany zdravotných poisťovní
Problémy financovania špecializovaných služieb zo strany poisťovní sú všeobecne známe. Súvisia s neschopnosťou a neochotou MZ SR riešiť problematiku zastaraného Zoznamu zdravotných výkonov, svojvoľným a často veľmi neodborným prístupom poisťovní k riešeniu špecifík lekárskej genetiky a s netransparentnou alokáciou zdrojov. Dlhodobým problémom bolo a zostáva financovanie molekulárnej genetickej diagnostiky.
Spolupráca s pacientskymi organizáciami
Genetici donedávna individuálne spolupracovali s niekoľkými združeniami pacientov, ktoré sa zaoberali niektorými genetickými chorobami. Od roku 2012 však tieto organizácie vstúpili do Slovenskej aliancie zriedkavých chorôb vrátane tých najvplyvnejších – Asociácia Marfanovho syndrómu, DebRA SR, Organizácia muskulárnych dystrofikov v SR, Slovenská asociácia cystickej fibrózy, Spoločnosť pre pomoc pri Huntingtonovej chorobe a pod. Doteraz prebiehala spolupráca viac-menej na lokálnej úrovni, v súčasnosti prebieha na viacerých úrovniach celoslovenského charakteru, napríklad v Komisii MZ SR pre zriedkavé choroby. Prejavuje sa to v spoločnom organizovaní konferencií, príprave významných dokumentov a v plánovaní aktivít.
Záver
V budúcnosti predpokladáme významné rozšírenie využívania laboratórnych metód lekárskej genetiky v medicínskej praxi. Očakávame nárasty genetických vyšetrení najmä v diagnostike monogénových chorôb, v onkológii, asistovanej reprodukcii a v prenatálnej diagnostike. Zdôrazňuje to potrebu zabezpečenia hierarchického poskytovania zdravotnej starostlivosti v odbore lekárskej genetiky, a to v požadovanej kvalite. S tým súvisí potreba kvalitného vzdelávania nielen odbornej, ale aj laickej verejnosti. Musíme výraznejšie rozvíjať vzdelávanie laickej verejnosti v otázkach lekárskej genetiky tak, aby získané poznatky umožňovali našej verejnosti porozumieť významu genetických vyšetrení a podporili ich využitie v praxi.
Nové mohutné metódy sekvenovania génov prinášajú obrovské množstvá dát, ktoré treba vedieť interpretovať. Už dnes je aktuálny výrazný nárast požiadaviek na správnu a adekvátnu interpretáciu laboratórnych genetických dát. Mení to požiadavky na laboratórnych aj klinických genetikov. V tejto súvislosti podstatne narastajú požiadavky na počty a kvalitu predanalytických a postanalytických genetických konzultácií. Využitie genetických dát zo strany pacientov, ich rodín a v podstate celej laickej verejnosti je závislé od kvality a profesionality konzultujúcich a interpretujúcich lekárov, najmä klinických genetikov.
