Imúnna trombocytopénia – diagnostika a liečba

Trombocyty boli prvýkrát opísané v roku 1851 T. W. Jonesom ako zhluk bezfarebných teliesok, ktoré sa k sebe zjavne viažu koagulovaným fibrínom. Funkciu doštičiek objavil v roku 1882 taliansky lekár a vedec Giulio Bizzozero, ktorý ako prvý použil pojem „krvné doštičky“ a tiež zistil, že sa viažu na miesto poškodenia endotelu. O fyziologických funkciách doštičiek, ako aj o ich účasti na patologických procesoch sa počas uplynulých desaťročí nahromadilo veľké množstvo údajov, no aj tu platí, že každá odpoveď otvára priestor pre stále nové otázky.

Úvod

Primárna imúnna trombocytopénia/imúnna trombocytopénia (ITP), v minulosti známa pod pojmom idiopatická trombocytopenická purpura, je autoimunitným ochorením, ktoré je charakterizované zníženým počtom trombocytov a zvýšeným rizikom krvácania. Posledné desaťročie prinieslo zmeny v pohľade na jej terapiu, čo súvisí hlavne s príchodom nových liekov. V liečbe zameranej na odstránenie rizika krvácania a príčiny trombocytopénie sa uplatňujú viaceré postupy (štandardne imunosupresívna a imunomodulačná liečba, splenektómia). Napriek adekvátnej liečbe u časti pacientov dlhodobo pretrváva trombocytopénia ťažkého stupňa (refraktérna ITP), ktorá je spojená s vyššou morbiditou a mortalitou. K novým liečebným možnostiam, využívaným predovšetkým v tejto skupine pacientov, patria agonisty trombopoetínových receptorov a rituximab. Tento článok sa zameriava najmä na problematiku diagnostiky a manažmentu liečby ITP u dospelých pacientov.

Stručná charakteristika ochorenia (etiológia, klinický obraz, diagnostika)

ITP je získané, imunitne podmienené ochorenie detí a dospelých. Choroba je definovaná prechodným alebo trvalým izolovaným znížením počtu trombocytov (< 100 x 109/l) pri vylúčení akýchkoľvek iných príčin trombocytopénie. Nie je prítomná leukopénia, anémia a nie sú odchýlky v nátere periférnej krvi. Hemoragické prejavy sú hlavným klinickým nálezom u pacientov s ITP (1, 2). Názov ,,idiopatická trombocytopenická purpura“ bol nahradený termínom ,,imúnna trombocytopénia“ v roku 2007 na konferencii špecialistov v oblasti ITP, ktorá sa konala v Taliansku (The Vincenza Consensus Conference). Termínom ,,imúnna trombocytopénia“ sa zdôraznil imunitný mechanizmus ochorenia. Naopak slovo ,,purpura“ bolo vzhľadom na absenciu krvácavých prejavov vo veľkom množstve prípadov vynechané. Akronym ITP bol ponechaný (3, 4, 5). Sekundárna imúnna trombocytopénia (sekundárna ITP) zahŕňa všetky formy imúnnej trombocytopénie, okrem primárnej. ITP rozdeľujeme na akútnu (novodiagnostikovanú) trvajúcu ≤ 3 mesiace, perzistujúcu trvajúcu 4 – 12 mesiacov a chronickú trvajúcu > 12 mesiacov od stanovenia diagnózy. Termín závažná ITP sa používa ako náhrada pre riziko krvácania u pacientov s klinicky závažným krvácaním alebo s progresiou krvácania, ktoré si vyžaduje liečbu, úpravu dávky lieku alebo zmenu liečby. ITP je najčastejším hematologickým autoimúnnym ochorením, avšak údaje o epidemiológii ochorenia sú v literatúre obmedzené, pretože vychádzajú z jednorazových populačných štúdií s rozdielnou metodikou. Incidencia ITP u dospelých sa uvádza 6 – 7 prípadov na 100 000 obyvateľov ročne. Vyšší výskyt je u žien (pomer ženy : muži je 3 : 1), vo veku nad 60 rokov je výskyt u oboch pohlaví rovnaký. Incidencia s vekom stúpa. Ochorenie je dvakrát častejšie vo veku nad 70 rokov než v strednom veku, čo pri častých komorbiditách v tejto vekovej skupine môže byť závažný terapeutický problém (1, 5, 6). U dospelých je charakteristický pomalý nástup trombocytopénie bez predchádzajúceho akútneho ochorenia a chronický priebeh ITP. Klinická prezentácia ITP je veľmi variabilná a závisí od stupňa trombocytopénie. Časť pacientov je asymptomatická. Pri poklese počtu trombocytov (Tr < 10 x 109/l) sú symptómy závažnejšie a zahŕňajú predovšetkým kožné (petechie, sufúzie, hematómy) a sliznicové krvácania (epistaxa, gingiválne alebo gastrointestinálne krvácanie, menorágia, hematúria). Chýbajú príznaky iného ochorenia. Klinické prejavy krvácania sú častejšie a závažnejšie u starších pacientov (1). Mimoriadne závažnou komplikáciou je potencionálne fatálna intrakraniálna hemorágia. Našťastie je však vzácnou komplikáciou. Diagnostika ITP sa opiera predovšetkým o vylúčenie inej príčiny trombocytopénie a zahŕňa anamnézu, klinický obraz, fyzikálne a laboratórne vyšetrenia. V súčasnosti nemáme k dispozícii žiadny klinický alebo laboratórny parameter, ktorý by jednoznačne potvrdil diagnózu ITP. Diagnóza sa stanovuje per exclusionem. V Tabuľke č. 1 sú zhrnuté všetky základné a doplnkové vyšetrenia pri ITP (7). Diferenciálna diagnostika ITP zahŕňa pomerne široké spektrum ochorení sprevádzaných poklesom počtu trombocytov. Patria sem imunitne podmienené trombocytopénie, celý rad neimunitných trombocytopénií, stavy s primárnym postihnutím kostnej drene a koagulačné poruchy spájané s trombocytopéniou. Niektoré iné (okrem ITP) príčiny vzniku trombocytopénie sú zhrnuté v Tabuľke č. 2 (2).

Tabuľka č. 1: Odporúčaný diagnostický postup pri ITP (upravené podľa Provan et al., 2010)

Tabuľka č. 2: Rozdelenie trombocytopénie z hľadiska etiopatogenézy

Manažment liečby ITP

Hlavným cieľom liečby je zabezpečiť taký počet trombocytov, ktorý zabráni závažnému krvácaniu. Je to vhodnejšie, ako korigovať počet trombocytov na normálne hodnoty. Stratégia liečby je zameraná na potlačenie tvorby protilátok, odstránenie miesta zániku trombocytov a stimuláciu produkcie trombocytov (11, 12, 13). Dôležitou otázkou, ktorou sa musíme zaoberať, je, kedy zahájiť liečbu. Relevantné faktory, ktoré prispievajú k rozhodnutiu, či indikovať liečbu, zahŕňajú: rozsah krvácania, komorbidity predisponujúce ku krvácaniu, komplikácie špecifickej liečby, aktivitu a životný štýl, toleranciu nežiaducich účinkov, potenciálne intervencie, ktoré môžu spôsobiť krvácanie (napríklad operačné zákroky), dostupnosť zdravotnej starostlivosti, pacientove očakávania, obavy a strach (1). Účinnosť terapie sa hodnotí podľa stupňa dosiahnutia odpovede (kompletná remisia, liečebná odpoveď, bez liečebnej odpovede, strata liečebnej odpovede alebo kompletnej remisie a závislosť na kortikosteroidoch). Definície odpovedí sú zhrnuté v Tabuľke č. 3(14). ITP až v 80 – 85 % prípadov spontánne ustúpi v priebehu 6 mesiacov a vo väčšine prípadov nevyžaduje liečbu. U pacientov so stabilizovaným počtom trombocytov medzi 100 – 150 x 109/l > 6 mesiacov je malá pravdepodobnosť rozvoja ťažkej trombocytopénie. 60 % pacientov s ITP dosiahne kompletnú remisiu po niektorom z použitých liečebných postupov. V 30 – 40 % prípadov je choroba refraktérna na liečbu, no s ustáleným počtom trombocytov nad 30 x 109/l (1). Liečebné možnosti sú zhrnuté v Tabuľke č. 4 (1).

Tabuľka č. 3: Definícia odpovede na liečbu ITP (podľa odporúčania IWG 2011, International Working Group)

Tabuľka č. 4: Štandardné terapeutické postupy pri ITP (kategória A – konzistentné a kvalitné literárne zdroje, ktoré obsahujú aspoň jednu randomizovanú klinickú štúdiu, kategória B – zdrojom kvalitné, ale nerandomizované štúdie)

Prvá línia liečby

Kortikoterapia je štandardnou iniciálnou terapiou, pozorujeme však variabilitu v dosiahnutých liečebných odpovediach. Kortikosteroidy znižujú fagocytárnu aktivitu a znižujú syntézu autoprotilátok. Prednizón sa štandardne podáva v dávke 0,5 – 2 mg/kg/deň do dosiahnutia počtu doštičiek ≥ 30 – 50 x 109/l. Aby nedošlo ku komplikáciám súvisiacich s podávaním kortikosteroidov, má sa podávanie prednizónu zastaviť u respondentov a aj nonrespondentov do 4 týždňov s následnou detrakciou dávky najneskôr do ďalších 4 týždňov. Vysoko dávkované kortikoidy ako napríklad metylprednizolón a dexametazón sa podávajú za účelom rýchlejšieho nástupu účinku. Ich použitie prichádza do úvahy hlavne pri urgentných stavoch (krvácanie do centrálneho nervového systému, gastrointestinálneho traktu a urogenitálneho systému). Cieľom tejto liečby je zvýšiť počet doštičiek v krátkom čase (do 24 – 48 hodín). Metylprednizolón sa podáva parenterálne v dávke 30 mg/kg po dobu 5 – 7 dní s následným prechodom na perorálny prednizón. Dexametazón sa podáva obvykle v pulzoch 40 mg/deň počas 4 dní opakovane každých 14 – 28 dní počas 3 – 6 mesiacov (7).

Intravenózne imunoglobulíny (IVIg). Mechanizmus účinku IVIg je veľmi široký a komplexný. Medzi hlavné mechanizmy patrí: blokáda a modulácia Fc receptorov na makrofágoch, neutralizácia antiidiotypových protilátok, inhibícia tvorby autoprotilátok, modulácia cytokínov, redukcia komplementom sprostredkovaného tkanivového poškodenia a modulácia T-bunkových funkcií (15). IVIg sa podávajú v dávke 1 g/kg/deň počas 2 – 3 dní alebo v dávke 0,4 g/kg/deň počas 5 dní. Efekt liečby je veľmi účinný a rýchly s odpoveďou do 2 – 4 dní u 80 % pacientov, ale väčšinou prechodný a odznieva do 4 týždňov. Najčastejšie sa používa pri krvácaniach ohrozujúcich život (vtedy sa kombinuje s kortikosteroidmi a s koncentrátmi trombocytov), ako aj pri príprave pacientov s ITP na operačný zákrok.

Anti-D imunoglobulín je efektívny u Rh pozitívnych, nesplenektomovaných pacientov s ITP. Mechanizmus účinku tohto imunoglobulínu je veľmi jednoduchý. Retikuloendotelový systém sleziny okupujú erytrocyty s naviazanou anti-D protilátkou, čím sa znižuje eliminácia trombocytov. Odporúčaná dávka anti-D imunoglobulínu je 50 – 70 µg/kg v jednom cykle. Liečebná odpoveď sa dosiahne u 79 – 90 % dospelých pacientov s ITP (16). Na Slovensku však táto liečba nie je dostupná.

Druhá línia liečby

V druhej línii liečby ITP sa využíva splenektómia a veľké množstvo liekov, ktoré boli a sú využívané so striedavým úspechom. Liečebné postupy, ktoré máme k dispozícii, možno vo všeobecnosti rozdeliť na tie, ktoré sú schopné navodiť dlhodobé remisie (splenektómia a rituximab) a tie, u ktorých treba dlhodobé užívanie (kortikosteroidy, imunosupresíva a agonisty trombopoetínových receptorov).

Splenektómia. Slezina predstavuje dôležité miesto produkcie protilátok a je tiež hlavným miestom deštrukcie doštičiek. Splenektómia (SE) je indikovaná v chronickej fáze ITP (ITP trvajúca > 12 mesiacov), a to v prípade, že sa optimálny počet trombocytov nedá udržať medikamentóznou liečbou alebo ak sa u pacienta vyvinú nežiaduce účinky takejto liečby alebo v prípade pacientovej preferencie. Zo všetkých liečebných možností je SE v dlhodobom sledovaní asociovaná s najvyšším počtom najdlhšie trvajúcich remisií. Indikačné kritériá splenektómie sú (1):

  • trombocytopénia (< 10 x 109/l) s trvaním > 6 mesiacov,
  • trombocyty < 30x109/l s vysokým rizikom krvácania,
  • nutnosť kontinuálnej terapie kortikosteroidmi,
  • zlyhanie alebo kontraindikácia liečby kortikosteroidmi,
  • lokalizácia deštrukcie trombocytov v slezine (lienálny typ, lieno-hepatálny typ, hepato-lienálny typ),
  • doplňujúce kritérium pre indikáciu splenektómie vychádza v ústrety potrebám pacienta – obťažnosť dlhého čakania na remisiu dosiahnutú konzervatívnym postupom (práca pacienta, životný štýl...).

Na splenektómiu odpovedá 80 % pacientov, z nich 66 % nepotrebuje najmenej ďalších 5 rokov inú terapiu (18). Približne 14 % pacientov nereaguje na túto liečbu vôbec a 20 % respondentov stráca odpoveď za pár týždňov (19). V súčasnosti sa zlatým štandardom stáva laparoskopická SE. Mortalita zákroku je nízka, avšak pacienti po SE sú dlhodobo ohrození infekciami, ktoré spôsobujú opuzdrené baktérie. Pri plánovanej splenektómii sa odporúča očkovanie minimálne 14 dní, ideálne 4 – 6 týždňov pred zákrokom. Pokiaľ sa nezrealizovalo pred operáciou, treba vakcíny podať čo najskôr po operácii, ideálne ešte v nemocnici. Očkuje sa proti Streptococcuspneumoniae, Neisseria meningitidisHaemophilus influenzae typu B. Vakcíny sa podávajú súčasne (1). Imunosupresíva sú zaradené do 2. liečebnej línie v rámci terapie ITP (7). Odskúšalo sa mnoho imunosupresív, ale neprebehla žiadna porovnávajúca štúdia, ktorá by dokázala vyššiu účinnosť niektorého z nich. Navyše, dlhodobá imunosupresia má závažné nežiaduce účinky, ktoré sú veľakrát nebezpečnejšie než prospech z tejto liečby. Zvyčajne ich treba podávať dlhodobo. Prevláda značná interindividuálna variabilita v liečebných odpovediach (14). Nie je známa superiorita niektorého imunosupresíva voči inému. K najčastejšie používaním imunosupresívam patria nasledovné.

a)  Azatioprín je antimetabolit, prekurzor 6-merkaptopurínu. Podáva sa kontinuálne v dávke 1 – 2 mg/kg/deň najmenej 3 – 6 mesiacov.

b)  Cyklofosfamid sa podáva v dávke 1 – 2 mg/kg/denne, buď perorálne minimálne počas prvých 16 týždňov, alebo intravenózne 0,3 – 1 g/m2 (1 – 3 dávky) každé 2 – 4 týždne. Medzi jeho hlavné nežiaduce účinky patria nauzea, vracanie, zvýšené riziko žilovej trombózy a neutropénia (1).

c)  Cyklosporín A je kalcineurínový inhibítor podávaný v dávke 5 mg/kg/denne prvých 6 dní, následne 2 – 3 mg/kg/denne, buď samostatne, alebo v kombinácii s prednizónom. Klinické zlepšenie bolo pozorované u 80 % pacientov rezistentných v prvej línii terapie, 42 % pacientov dosiahlo kompletnú remisiu. Nežiaduce účinky liečby sú hlavne renálna insuficiencia, artériová hypertenzia, hyperplázia gingív, myalgie, únava (19).

d)  Danazol je slabý androgén, podáva sa perorálne v dávke 200 mg (2 – 4-krát denne). Miera odpovedí je v rozmedzí 60 – 67 %. Staršie ženy a pacienti po splenektómii majú vyššiu mieru odpovede (20).

e)  Dapson sa obyčajne podáva perorálne v dávke 75 až 100 mg/denne. Umožňuje oddialiť splenektómiu až po dobu 32 mesiacov u pacientov, ktorí neodpovedali na kortikoterapiu v prvej línii liečby. Pacienti po splenektómii majú nízku mieru odpovede (2).

f)  K ostatným imunosupresívam patria mykofenolát mofetil a vinka alkaloidy (vinkristín a vinblastín).

Monoklonové protilátky sú zaradené do 2. liečebnej línie v rámci terapie ITP (7). Sú získané z klonálnej populácie jednej plazmatickej bunky, majú teda presne definovateľné vlastnosti a veľmi špecificky sa viažu na svoj cieľ. Najviac používanou monoklonovou protilátkou v liečbe ITP je rituximab. Rituximab je chimérická monoklonová protilátka typu IgG1/kappa, ktorá sa špecificky viaže na CD20 antigén B-lymfocytov. Mechanizmus účinku pri ITP spočíva v indukcii apoptózy CD20+ B-lymfocytov produkujúcich patologickú protilátku, v prerušení kostimulačného signálu pre CD4+ T-lymfocyty a v inhibícii a zahltení fagocytujúcich buniek opsonizovanými B-lymfocytmi. Počet dosiahnutých remisií a celková odpoveď sú významné. Podáva sa raz týždenne (celkovo 4-krát) v dávke 375 mg/m2. Pacienti reagujú na rituximab bez ohľadu na počet predchádzajúcich terapií (22, 23). Splenektomovaní pacienti dosahujú odpoveď rovnako ako pacienti pred splenektómiou (24, 25). Terapia rituximabom je úspešná bez ohľadu na čas medzi zistením diagnózy ITP a začiatkom liečby, aj keď pacienti s dobou trvania ITP > 10 rokov môžu mať slabšiu odpoveď (24, 25, 26, 27). Pacienti reagovali na liečbu rituximabom v monoterapii alebo v kombinácii s inými liekmi (kortikosteroidy, cyklofosfamid, intravenózne imunoglobulíny, alemtuzumab, romiplostím) (19, 20, 22, 24, 26, 27).

Agonisty trombopoetínových receptorov
(TPO-agonisty)
stimulujú proliferáciu a diferenciáciu megakaryocytov v kostnej dreni s následným vzostupom počtu trombocytov v periférnej krvi. V Slovenskej republike sú registrované agonisty trombopoetínového receptora eltrombopag a romiplostím. Sú indikované pre pacientov s rizikom krvácania, ktorí relabovali po splenektómii alebo u ktorých je splenektómia kontraindikovaná alebo u ktorých zlyhala ďalšia – aspoň jedna – modalita liečby. Môžu byť odporúčané pre pacientov s rizikom krvácania, u ktorých zlyhala prvá línia liečby (kortikosteroidmi, intravenóznymi imunoglobulínmi) a u ktorých nebola realizovaná splenektómia. Ich výhodou je možnosť individualizácie dávkovania, ako aj možnosť redukcie, respektíve úplného vynechania konkomitantnej liečby ITP (1). Romiplostím napodobňuje účinky trombopoetínu. Je promótorom rastu kolónií megakaryocytov a zvyšuje ploidiu a dozrievanie megakaryocytov. Podáva sa subkutánne raz týždenne v dávke 1 až 10µg/kg telesnej hmotnosti. Dávka romiplostímu sa má zvýšiť v prírastkoch o 1µg/kg/týždeň, až kým sa u pacienta nedosiahne počet trombocytov ≥ 50 x 109/l. Eltrombopag je prvý a jediný perorálny agonista trombopoetínového receptora. Dávkovanie je individuálne, závisí od počtu krvných doštičiek pacienta. Odporúčaná dávka je 50 mg raz denne. Dávku treba po začatí liečby upraviť s cieľom dosiahnuť a udržať počet krvných doštičiek ≥ 50 x 109/l. Maximálna denná dávka je 75 mg. Obavy zo zvýšeného rizika trombotických udalostí alebo progresie fibrózy kostnej drene počas liečby TPO-agonistami sa doteraz nepotvrdili. Pri náhlom vynechaní liečby však treba počítať s rizikom závažnej trombocytopénie – tzv. rebound fenomén.

Záver

ITP dospelých pacientov je chronickým ochorením, ktoré je spôsobené zvýšenou deštrukciou a zníženou produkciou trombocytov. Cieľom terapie je zabezpečiť dostatočný počet krvných doštičiek, s cieľom zabrániť vzniku závažného krvácania. Pred zahájením liečby treba dôsledne zvážiť pomer rizika krvácavých komplikácií a nežiaducich účinkov liečby s dôrazom na zachovanie dobrej kvality života. Normalizácia počtu trombocytov nie je nevyhnutná. Existuje tzv. klinický fenotyp ochorenia ITP – variabilné ochorenie, kde závažnosť klinických prejavov nekoreluje s počtom trombocytov. Na druhej strane, nízky počet krvných doštičiek (< 30 x 109/l) znižuje pravdepodobnú dĺžku života. Predpokladá sa, že 30-ročná trombocytopenická žena z dôvodu ITP stratí 20,4 roka svojej potenciálnej dĺžky života. Vo veku 70 rokov je predpokladaná strata 9,4 roka (28). U pacientov s ITP s pretrvávajúcim nízkym počtom trombocytov sa riziko fatálnej hemorágie pohybuje v rozmedzí od 0,4 % na rok (pre pacientov vo veku do 40 rokov) do 13 % na rok (pre pacientov vo veku ≥ 60 rokov) (28). Pilierom štandardnej iniciálnej terapie ostávajú kortikosteroidy. Pozoruje sa však u nich značná variabilita v dosiahnutých výsledkoch liečby. Splenektómia ostáva najúčinnejšou terapeutickou možnosťou u pacientov, ktorí sú refraktérni na liečbu prvej línie. Manažment liečby ITP zahŕňa celý rad rôznych liekov s odlišným mechanizmom účinku. Väčšina z nich má spornú efektivitu, krátkodobú odpoveď, nevyhovujúci bezpečnostný profil, nežiaduce účinky a pod. Zdá sa, že látky stimulujúce trombopoézu, agonisty TPO receptora, sú atraktívnou alternatívou v liečbe chronickej ITP u dospelých. Ich použitie je podložené randomizovanými klinickými štúdiami dokazujúcimi ich vysokú efektivitu – naďalej prebieha monitorovanie ich nežiaducich účinkov. Preto by malo byť uprednostňované ich použitie pred liečbou imunosupresívami v druhej línii terapie ITP.


Literatúra

  1. Sninská Z, Chudej J, Guman T et al. Primárna imúnna trombocytopénia: princípy klasifikácie, diagnostiky a liečby. Martin: Beriss 2014; s. 58, ISBN 978-80-89544-62-2
  2. Červinek L, Hluší A, Kozák T. Imunitní trombocytopenie, Transfuze a hematologie dnes 2010; 16: 52 – 59
  3. Rodeghiero F et al.Standardization of terminology, definitions and outcome criteria inimmune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group, Blood 2009; 113: 2386 – 2393
  4. Frederiksen H, Schmidt K. The incidence of idiopathic thrombocytopenic Purpura in adults increases with age. Blood 1999;94: 909 – 913
  5. Neylon AJ, Saunders PW, Howard MR, Proctor SJ, Taylor PR. Northern Region Haematology Group. Clinically significant newly presenting au- toimmune thrombocytopenic purpura in adults: a prospective study of a population-based cohort of 245 patients. Br J Hematol 2003;122: 966 – 974
  6. Segal JB, Powe NR. Prevalence of immune thrombocytopenia: analyses of administrative data. J Thromb Haemost2006; 4(11): 2377 – 83
  7. Provan D, Stasi R, Newland AC et al. International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood 2010; 115: 168 – 186
  8. Goodnough LT. Experiences with recombinant human factor VIIa in patients with thrombocytopenia, Seminars in Haematology 2004; 41(1): 25 – 29
  9. Cines DB, Bussel JB. How I treat idiopathic immune thrombocytopenic purpura (ITP). Blood 2005; 106: 2244 – 2251
  10. Bussel JB, Cheng G, Saleh MN et al. Eltrombopag for the treatment of chronic idiopathic immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2007; 357: 2237 – 2247
  11. Yu J, Heck S, Patel V et al. Defective circulating CD25 regulatory T cells in patients with chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood2008;112: 1325 – 1328
  12. Emmerich F, Bal G, Barakat A et al. High-level serum B-cell activating factor and promoter polymorphisms in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol2007;136: 309 – 314
  13. Craig VJ, Arnold I, Gerke C et al. Gastric MALT lymphoma B cells express polyreactive, somatically mutated immunoglobulins. Blood2010;115:581 – 591
  14. Neunert C, Lim W, Crowther M et al. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood 2011; 117(16): 4190 – 4207
  15. Špalek P. Intravenózny imunoglobulín v liečbe neurologických ochorení: súčasné poznatky a odporúčania pre prax. Neurológia pre prax 2008; 6: 228 – 343
  16. Scaradovou A. Intravenous anti-D treatment of immune thrombocytopenic purpura: experience in 272 patients. Blood 1997; 89: 2689 – 2700
  17. Vianelli N, Galli M, de Vivo A et al. Efficacy and safety of splenectomy in immune thrombocytopenic purpura: long-term results of 402 cases. Haematologica 2005;90(1): 72 – 77
  18. Schwartz J, Leber MD, Gillis S et al. Long term follow-up after splenectomy performed for im- mune thrombocytopenic purpura (ITP). Am J Hematol2003;72(2): 94 – 98
  19. Pohlen M, Sargin B, Zicholl S et al. Combination of romiplostim and rituximab: effective therapy of severe immune thrombocytopenia. European Journal of haematology. 2010; 84(4): 362 – 364
  20. Braendstrup P, Bjerrum OW, Nielsen OJ et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adult refractory idiopathic thrombocytopenic purpura. American Journal of Hematology 2005; 78(4): 275 – 80
  21. Nakhoul IN, Kozuch P, Varma M. Management of adult idiopathic thrombocytopenic purpura.Clinical Advances in Hematology Oncology 2006; 4(2): 136 – 144
  22. Cooper N, Stasi R, Cunningham-Rundles S et al. The efficacy and safety of B-cell depletion with anti-CD20 monoclonal antibody in adults with chronic immune thrombocytopenic purpura. Brithis Journal of Haematology 2004; 125(2): 232 – 239
  23. Bennet CM, Rogres ZR, Kinnamon DD, et al. Prospective phase 1/2 study of rituximab in childhood and adolescent chronic immune thrombocytopenic purpura. Blood 2006; 107(7): 2639 – 2642
  24. Penalver FJ, Jimenez-Yuste V, Almagro M et al. Rituximab in the management of chronic thrombocytopenic purpura: an effective and safe therapeutic alternative in refractory patients. Annals of Hematology 2006; 85(6): 400 – 406
  25. Schweizer C, Reu FJ, Ho AD et al. Low rate of long-lasting remissions after successful treatment of immune thrombocytopenic purpura with rituximab. Annals of Hematology 2007; 86(10): 711 – 717
  26. Stasi R, Pagano A, Stipa E et al. Rituximab chimeric anti-CD20 monoclonal antibody treatment for adults with chronic idiopatic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 98(4): 952 – 957
  27. Gomez-Almaguer D, Solano-Genesta M, Tarin-Arzaga L et al. Low-doserituximab and alemtuzumabcombinationtherapyforpatientswithsteroid-refractoryautoimmunecytopenias.Blood 2010; 116(23): 4783 – 4785
  28. Cohen YC, et al. Thebleeding risk and natural historyofidiopathicthrombocytopenic purpura in patientswithpersistentlowplateletcounts. Arch Intern Med 2000;160(11): 1630 – 1638
Hodnotenie článku

prof. MUDr. Ján Staško, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

prof. MUDr. Peter Kubisz, DrSc.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

MUDr. Juraj Sokol, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave

Zobraziť všetky články

MUDr. Matej Hrnčár

Spoluautor

Onkologická klinika, Fakultná nemocnica s poliklinikou F. D. Roosevelta, Banská Bystrica

Zobraziť všetky články

MUDr. Ľubica Váleková, PhD.

Spoluautor

Klinika hematológie a transfúziológie, Jesseniova lekárska fakulta v Martine, Univerzita Komenského v Bratislave, Univerzitná nemocnica v Martine

Zobraziť všetky články

inVitro 4/2016

Hematológia

Tento článok sa nachádza v čísle InVitro 4/2016 Hematológia. Ak máte záujem o časopis v tlačenej verzii, ozvite sa nám.
Objednať inVitro